Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas, Universidad de Granada

La respuesta inmunitaria humana es capaz de reconocer a los antígenos (sustancias que nuestro sistema inmune identifica como extrañas o potencialmente peligrosas) gracias a un receptor expresado en la superficie de unos glóbulos blancos llamados linfocitos, que permitirá a cada linfocito reconocer a un antígeno y solamente a uno. Gracias a que ese receptor se genera de manera completamente aleatoria durante el desarrollo celular, vamos a generar una cantidad enorme de receptores diferentes. Así podremos reconocer a una cantidad también enorme de antígenos presentes en la naturaleza.

Ahora bien, si la generación del receptor se produce al azar, es muy posible que algunos de ellos reconozcan por error las moléculas del organismo, lo que daría lugar a autoinmunidad, o sea, una respuesta inmunitaria contra nuestro propio cuerpo. Para evitarlo, contamos con poderosos mecanismos que eliminan a estos linfocitos autorreactivos mientras se están generando, de manera que evitamos que salgan a la sangre (la periferia). Es lo que conocemos como tolerancia central.

Pero ¿qué pasa si a este procedimiento biológico se le escapa alguna célula autorreactiva? En este caso, el desarrollo de autoinmunidad parece inevitable.

No tan deprisa: afortunadamente, tenemos otro mecanismo para asegurar que esas células que hubieran podido escapar son inactivadas en la periferia, evitando así el desarrollo de patologías autoinmunes como la diabetes tipo I, la enfermedad celíaca o el lupus. Este es el sensacional descubrimiento que ha deparado el Premio Nobel de Medicina 2025 al japonés Shimon Sakaguchi y los estadounidenses Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell.

Las células T reguladoras salen a la luz

Desde la década 1970, los expertos postulaban la existencia de células que tuvieran la capacidad de suprimir la respuesta inmunitaria en la periferia, evitando así una reacción excesiva que pudiera ocasionar efectos adversos en el organismo. Se sugirió que eran una subpoblación de los linfocitos T CD8+, pero fue imposible demostrarlo experimentalmente. Durante años se instauró entre los inmunólogos la idea de que esas células supresoras no existían.

Shimon Sakaguchi, sin embargo, no se dio por vencido y siguió investigando en este campo. Sus esfuerzos, en contra del pensamiento imperante, se vieron recompensados en 1995, cuando probó claramente la existencia de células con capacidad de regular negativamente la respuesta inmunitaria. Sakaguchi las llamó células T reguladoras.

Lo sorprendente fue que estas células no se encontraban en el compartimento de células T CD8+, como se pensó inicialmente, sino en la otra gran subpoblación de linfocitos T: los llamados CD4+. Sakaguhi demostró, igualmente, que se caracterizaban por expresar en la superficie celular otra molécula, llamada CD25. Sencillamente, se había estado buscando estas células en el linaje equivocado.

Identificando la mutación

En paralelo, los otros dos ganadores del premio, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, trabajaban en la resolución de otro misterio. Desde hacía años, los científicos disponían de una cepa de ratones muy peculiares que se había originado espontáneamente. Eran los ratones scurfy (escamosos), caracterizados por el desarrollo de una autoinmunidad grave, generalizada y multiorgánica, que daba como resultado la muerte prematura de los animales. Brunkow y Ramsfell observaron que la mutación que dio lugar a esa cepa se encontraba en un gen que bautizaron como Foxp3.

¿Y cómo conectamos ambos descubrimientos? Los investigadores desde hoy reconocidos con el Nobel también estudiaron una enfermedad en humanos muy similar a la sufrida por los ratones, y así contribuyeron a descubrir que la mutación en personas del gen equivalente al Foxp3 de ratón (su ortólogo) producía una enfermedad conocida como IPEX, que cursaba con una autoinmunidad igualmente devastadora. La razón es que Foxp3 es imprescindible para que se generen las llamadas células T reguladoras naturales. Producidas en la glándula del timo, son las que previenen el desarrollo de autoinmunidad y el mantenimiento de la tolerancia periférica.

Al carecer de estas células, los pacientes aquejados de IPEX no pueden mantener la tolerancia y desarrollan procesos autoinmunitarios graves y generalizados (caracterizados por una desregulación de la respuesta inmunitaria, poliendocrinopatía, endocrinopatía y un patrón de herencia asociado al cromosoma X). Fue un descubrimiento fundamental: las células T reguladoras son las guardianas de la tolerancia periférica, un hecho que fue corroborado más tarde por muchos otros estudios.

Células T reguladoras inducidas

Adicionalmente, en el esfuerzo de prevenir autoinmunidad, la naturaleza nos ha dotado de un segundo mecanismo para mantener la proverbial tolerancia periférica. Las células T reguladoras no solo se producen a nivel central en el timo, sino que pueden inducirse en la periferia. En efecto, si las células vírgenes T CD4+ son estimuladas en presencia de determinados factores solubles (citocinas) podemos conseguir que se expandan y viajen hacia esa subpoblación reguladora, añadiendo una capa más en el control de la autoinmunidad.

¿Y podemos aplicar estos descubrimientos a la clínica? Desde luego que sí. Si expusiéramos a un paciente con autoinmunidad a una potente acción de las células T reguladoras, entonces quizá podríamos detener o incluso revertir su problema. Esta idea está siendo perseguida con ahínco, y hay registrados un total de 338 ensayos clínicos que intentan modular la actividad de las células T reguladoras para tratar ciertas enfermedades autoinmunes.

Pero no solo eso. También podrían usarse en la prevención del rechazo de trasplantes e, incluso, en el tratamiento de tumores. En este último caso, buscaríamos justo lo contrario: disminuir la actividad de las células T reguladoras para que el sistema inmunitario montase una respuesta antitumoral más potente.

Estos hallazgos nos vuelven a mostrar cómo un descubrimiento de las ciencias básicas es aplicado al tratamiento de enfermedades humanas. Gracias a Shimon Sakaguchi, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell sabemos que las células T reguladoras brillan con luz propia en la regulación de la respuesta inmunitaria.

Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas, Catedrático de Inmunología, Centro de Investigación Biomédica, Universidad de Granada

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.